Die sprechenden und singenden Streifenhörnchen Alvin, Simon und Theodore sind nicht gerade begeistert, als ihnen ihr menschlicher Ziehvater Dave seine neue Freundin Samantha vorstellt. Das Problem ist jedoch nicht unbedingt die charmante Ärztin selbst, sondern vielmehr ihr ungehobelter Sohn Miles, mit dem die Nager nichts zu tun haben wollen. Als sie dann auch noch glauben, dass Dave Samantha bei einem romantischen Aufenthalt in Miami einen Heiratsantrag machen will und Miles somit zu ihrem Stiefbruder werden würde, während sie selbst wohl nur noch die zweite Geige spielen würden, beschließen sie, das Vorhaben um jeden Preis zu verhindern. So machen sie sich zu einer turbulenten Reise quer durch das Land auf, bei der natürlich absolutes Chaos vorprogrammiert ist.
