In einem Gefängnis, 1916: Die polnisch-jüdische Doktorin und Sozialdemokratin Rosa Luxemburg steht kurz vor ihrer Hinrichtung.
Zwanzig Jahre zuvor kämpft die junge Frau für eine demokratische Regierung in Deutschland und für die Revolution in Polen. Ihre enorme politische Begabung ist anerkannt, sie arbeitet eng mit ihrem Gefährten Leo Jogiches zusammen, verfasst gelehrte Schriften – und ist mit ihrem jungen Geliebten zusammen, dem um 15 Jahre jüngeren Sohn Clara Zetkins. Doch ihre politischen Aktivitäten beginnen, ihre persönlichen Beziehungen zu gefährden.
Als die internationalen Spannungen steigen, hält Rosa Luxemburg Reden, in denen sie den Krieg und Militarismus verurteilt – und überwirft sich dadurch mit den Sozialisten. Die Sozialdemokratie spaltet sich. Zusammen mit Karl Liebknecht gründet sie die Unabhängigen Sozialisten, die sogenannte USPD.
In einer Einführung zu Rosa Luxemburg erklärt Margarethe von Trotta, dass sie neben den historischen Fakten auch jene Ebene interessiere, die sich von den reinen Tatsachen entferne. Gerade dieser Aspekt ist es, der einen Film wie Rosa Luxemburg, vor allem im direkten Vergleich mit heutigen Biopics, anders und interessanter macht, da die Hauptfigur in ihren Konflikten, ihren Widersprüchen und ihren Träumen gezeigt wird, und somit meist nachvollziehbarer für den Zuschauer macht.